本名William Dafoe Jr.。1955年7月22日(23日との説もあり)、アメリカ・ウィスコンシン州にて外科医の父と看護婦の母の間に8人兄弟の7番目の子として生まれる。兄弟2人はそれぞれ医者と弁護士、残りの姉妹は全員主婦に。
後に芸名となるウィレムは幼少時の愛称。高校時代の愛称はビリー。

ウィスコンシン大学ドラマコースに在学中、「猥褻なフィルムを作ろうとした」のを理由に退学処分。ミルウォーキーの前衛パフォーマンスグループ"シアターX"に参加して全米・欧州ツアーに参加する。その後、NYに出てソフトポルノやビデオマガジンの仕事をしていた頃、Wooster Groupを率いて活動していたエリザベス・ルコントと出会い、1977年同劇団に参加。
1982年ルコントとの間に誕生した長男ジャックは現在イェール大学に在学中。

1981年マイケル・チミノ監督による「天国の門」でスクリーンデビュー。

「ハンガー」、「ラブレス」等に端役出演の後、ウォルター・ヒル監督「ストリート・オブ・ファイヤー」やウィリアム・フリードキン監督「L.A.大捜査線/狼たちの街」の悪役で注目を集め、1986年、オリバ・ストーン監督による「プラトーン」のエリアス軍曹役でアカデミー助演男優賞にノミネート。若手個性派としての地位を確立する。

以後もルコントと共にWooster Groupの共同経営者として舞台活動を続けながら、低予算映画から超大作まで、個性的な役柄をこなす名脇役としてハリウッドに欠かせない存在として知られている。

第73回アカデミー賞ではジョン・マルコビッチ共演の"Shadow Of The Vampire"でアカデミー助演男優賞に二度目のノミネート。惜しくも受賞は逃がしたが、今年8月にヘラルドより公開が決定している。

また現在製作中のサム・ライミ監督『スパイダーマン』に続き、ロバート・ロドリゲス監督が自身の出世作の続編として製作する『ワンス・アポン・ア・タイム・イン・メキシコ〜デスペラード2』への出演が決定。今後ますます目が離せないハリウッドの異色スターである。

[主な受賞歴]
【第73回(2001年度)アカデミー賞】最優秀助演男優賞ノミネート(Shadow Of The Vampire)
【2001年度インディペンデンス・スピリット・アワード】最優秀助演男優賞 受賞(Shadow Of The Vampire)
【2000年度ロスアンジェルス批評家賞】最優秀助演男優賞(Shadow Of The Vampire)
【第18回(1998年度)ゴールデン・ラズベリー賞】最低助演男優賞ノミネート(スピード2)
【第14回(1993年度)ゴールデン・ラズベリー賞】最低主演男優賞ノミネート(ボディ)
【第58回(1986年度)アカデミー賞】最優秀助演男優賞ノミネート(プラトーン)